яңалыклар

Онкология тикшеренүләрендә прогрессиясез яшәү (PFS) һәм авыруларсыз исән калу (DFS) кебек катлаулы нәтиҗәләр чаралары гомуми яшәүнең традицион соңгы нокталарын алыштыралар һәм АКШ Азык-төлек һәм Наркотиклар Идарәсе (FDA) һәм Европа Дарулар Агентлыгы (EMA) тарафыннан наркотиклар раслау өчен төп сынау нигезенә әверелделәр. Бу чаралар клиник сынау эффективлыгын яхшырта һәм күп вакыйгаларны (мәсәлән, шеш үсеше, яңа авыру, үлем һ.б.) берләштереп, чыгымнарны киметә, ләкин алар шулай ук ​​проблемалар тудыралар.

Антитумор клиник сынауларның соңгы нокталарында үзгәрешләр

1970-нче елларда FDA рак препаратларын раслаганда объектив җавап ставкасын кулланды. 1980-нче елларга кадәр Онкология Наркотиклар Консультатив Комитеты (ODAC) һәм FDA исән калу, тормыш сыйфаты, физик функция һәм шеш белән бәйле симптомнарның яхшыруы ORR корреляцияләренә туры килмәвен таныдылар. Онкология клиник сынауларда ОС туры клиник файда үлчәү өчен яхшырак клиник ахыргы нокта. Шуңа да карамастан, ORR рак препаратларын тиз раслауны исәпкә алганда, гомуми альтернатив клиник нокта булып кала. Очкыч шеш булган пациентларда бер куллы сынауларда ORR шулай ук ​​төп клиник ахыргы нокта булып санала.

1990 һәм 1999 еллар арасында, FDA белән расланган рак препаратларының 30 проценты ОСны төп клиник ахыргы нокта итеп кулланган. Максатлы терапияләр үсеш алган саен, ракка каршы препаратларны бәяләү өчен кулланылган төп клиник нокталар да үзгәрде. 2006 һәм 2011 еллар арасында бу сан 14,5 процентка кадәр төште. Беренчел соңгы нокта буларак ОС белән клиник сынаулар саны кимегәнгә, PFS һәм DFS кебек композицион нокталарны куллану ешайды. Финанслау һәм вакыт чикләүләре бу сменаны йөртә, чөнки ОС озын сынаулар һәм PFS һәм DFSга караганда күбрәк пациентларны таләп итә. 2010 һәм 2020 еллар арасында, онкологиядә ранальләштерелгән контроль сынауларның (RCTS) 42% аларның төп ахыры булып PFS бар. 2008 һәм 2012 еллар арасында FDA тарафыннан расланган шешкә каршы препаратларның 67% альтернатив нокталарга нигезләнгән, аларның 31% PFS яки DFS нигезендә. FDA хәзер DFS һәм PFSның клиник өстенлекләрен таный һәм аларны регулятив рөхсәт сораган сынауларда төп нокта итеп кулланырга рөхсәт итә. FDA шулай ук ​​PFS һәм башка альтернатив нокталар җитди яки тормыш өчен куркыныч авырулар өчен даруларны раслауны тизләтү өчен кулланылырга мөмкинлеген игълан итте.

Ахыр нокталар яңа терапияләр эшләнгәндә генә түгел, имидж һәм лаборатория сынау ысуллары камилләшкәндә дә үсәчәк. Моны Бөтендөнья сәламәтлек саклау оешмасы критерийларын RECIST критерийларына каты шешләрдә эффективлыкны бәяләү критерийлары белән алыштыру раслый (RECIST). Клиниклар шешләр турында күбрәк белгән саен, тотрыклы дип саналган пациентларның киләчәктә микрометастазлары булырга мөмкин. Киләчәктә кайбер соңгы нокталар кулланылырга мөмкин түгел, һәм наркотикларны раслауны тизләтү өчен яңа соңгы нокталар барлыкка килергә мөмкин. Иммунотерапиянең үсүе, мәсәлән, irRECIST һәм iRECIST кебек яңа бәяләү принципларын эшләүгә китерде.

Композит ахыргы гомуми күзәтү

Композицион нокталар клиник тикшеренүләрдә, аеруча онкология һәм кардиологиядә киң кулланыла. Композицион нокталар вакыйгалар санын арттырып, кирәкле үрнәк күләмен, күзәтү вакытын һәм финанслауны киметеп статистик көчен яхшырта.
Кардиологиядә иң киң кулланылган композицион нокта - төп тискәре йөрәк-кан тамырлары вакыйгалары (MACE). Онкологиядә PFS һәм DFS еш кына исән калу өчен прокси буларак кулланыла. PFS рандуизациядән авыру үсешенә яки үлемгә кадәр вакыт дип билгеләнә. Каты шеш үсеше гадәттә RECIST 1.1 күрсәтмәләре буенча билгеләнә, шул исәптән яңа лезонияләр һәм максатлы тән җәрәхәтләренең киңәюе. Вакыйгаларсыз исән калу (EFS), DFS, һәм релапссыз исән калу (RFS) шулай ук ​​киң таралган состав нокталары. EFS неоаджувант терапиясе сынауларында кулланыла, һәм DFS адвивант терапиянең клиник тикшеренүләрендә кулланыла.

Төрле терапиядә катнаш ахыр нокталарына төрле эффектлар

Катлаулы нәтиҗәләр турында гына хәбәр итү шулай ук ​​дәвалау эффекты һәр компонент вакыйгасына кагыла дип уйларга мөмкин, бу дөрес түгел. Композицион ахыр нокталарын куллануда төп фараз - дәвалау компонентларны охшаш үзгәртәчәк. Ләкин, антимонополь терапиянең төп шеш үсеше, метастаз һәм үлем кебек үзгәрүчәннәргә тәэсире кайвакыт кире якка бара. Мәсәлән, бик агулы препарат шеш таралуны киметергә мөмкин, ләкин үлемне арттырырга мөмкин. Бу БЕЛЛИНИ сынауында кабатланган / отрядлы миелома булган пациентларны тикшерде, монда PFS яхшырды, ләкин дәвалау белән бәйле инфекция темплары югары булганга, ОС түбән иде.

Моннан тыш, химиотерапия төп шешне кыскарту өчен кайбер очракларда ерак таралуны тизләтә, чөнки химиотерапия метастазны кабызырга мөмкин булган төп күзәнәкләрне сайлый. Композит ахырда күп санлы вакыйгалар булганда, юнәлеш гипотезасы тоту ихтималы юк, PFS, EFS, DFS кайбер аңлатмаларындагы кебек. Мисал өчен, аллоген гематопоиетик тамыр күзәнәкләрен трансплантацияләү терапиясе сынаулары еш кына үлем, яман шеш авыруы һәм GVHD ирекле RFS (GRFS) дип аталган композит ахыр чикне куллана. GVHD авыруларын киметүче терапияләр яман шеш авыруының кабатлану тизлеген арттырырга мөмкин. Бу очракта, GVHD һәм кабатлану ставкалары дәвалануның риск-файдасын төгәл үлчәү өчен аерым анализланырга тиеш.

Катлаулы нәтиҗәләр өчен төрле вакыйгалар ставкаларын регуляр рәвештә хәбәр итү, һәр компонентка дәвалануның эффектлары бер юнәлештә булуын тәэмин итә; Теләсә нинди “сыйфатлы гетерогенлек” (ягъни юнәлештәге аермалар) композицион нокталарны эффектив куллануга китерә.

EMA "тасвирлама кыскача таблицалар кулланып, аерым вакыйгалар төрләренә индивидуаль анализ ясарга һәм, кирәк булганда, дәвалануның һәр вакыйгага тәэсирен тикшерү өчен конкурент риск анализын" тәкъдим итә. Ләкин, күп тикшеренүләрнең статистик көче җитмәгәнлектән, композицион нәтиҗәләрдә компонент вакыйгаларындагы зур аермалар табылмады.

Композицион ахыргы вакыйгалар турында хәбәр итүдә ачыклыкның булмавы

Кардиология сынауларында, MACE композицион ахыргы ноктасы белән бергә, һәр компонент вакыйгасын (инсульт, миокард инфаркты, больницада һәм үлем кебек) очракларны тәэмин итү гадәти күренеш. Ләкин, онкология клиник сынауларында PFS һәм башка составлы нокталар өчен бу критерий кулланылмый. ПФСны соңгы нокта итеп кулланган биш иң яхшы онкология журналында басылган 10 соңгы тикшеренүләргә анализ ясалды, өч (6%) гына үлем һәм авырулар үсеше турында хәбәр итә; Бер генә тикшерү җирле прогрессия белән ерак метастазны аерды. Моннан тыш, бер тикшеренү җирле һәм ерак прогрессияне аерды, ләкин авыру үскәнче үлүчеләр санын күрсәтмәде.

Кардиологиядә һәм онкологиядә составлы соңгы нокталар өчен отчет стандартларының аермаларының сәбәпләре аңлашылмый. Бер мөмкинлек - PFS һәм DFS кебек композицион нокталар эффективлык күрсәткечләре. MACE куркынычсызлык нәтиҗәләреннән барлыкка килгән һәм перкутан коронар интервенциянең катлаулылыгын өйрәнгәндә кулланылган. Норматив агентлыклар куркынычсызлык нәтиҗәләре турында хәбәр итү өчен югары стандартларга ия, шуңа күрә клиник сынауларда тискәре вакыйгаларны җентекләп документлаштыру кирәк. MACE эффективлыкның соңгы ноктасы буларак киң кулланылгач, һәр вакыйганың күләмен тәэмин итү гадәти гадәткә әйләнергә мөмкин. Төрле отчет стандартларының тагын бер сәбәбе - PFS охшаш вакыйгалар җыелмасы, MACE төрле вакыйгалар җыелмасы булып санала (мәсәлән, инсульт һәм миокард инфаркты). Ләкин, төп шеш үсеше һәм ерак метастазлар аеруча клиник йогынты ягыннан аерылып торалар. Бу аңлатмаларның барысы да спекулятив, ләкин аларның берсе дә тулы булмаган докладны акламый. Композицион соңгы нокталарны кулланган онкология сынаулары өчен, аеруча композицион нокта төп нокта булганда яки көйләү максатларында кулланылганда, һәм композицион соңгы нокта икенчел ахыргы нокта булганда, ачык компонент вакыйгалары турында хәбәр итү нормага әйләнергә тиеш.