яңалыклар

Иммунотерапия яман шешләрне дәвалауга революцион үзгәрешләр китерде, ләкин файда китерә алмаган кайбер пациентлар бар. Шуңа күрә, эффективлыкны арттыру һәм кирәксез агуланудан саклану өчен, иммунотерапиянең эффективлыгын фаразлау өчен клиник кушымталарда тиешле биомарклар кирәк.

FDA биомаркларны раслады

PD-L1 белдерүе. PD-L1 экспрессия дәрәҗәсен иммунохистохимия (IHC) белән бәяләү шеш пропорциясен (TPS) бирә, бу шеш күзәнәкләрендә исән калган теләсә нинди интенсивлыкның өлешчә яки тулысынча мембрана тапланган шеш күзәнәкләренең проценты. Клиник сынауларда бу тест пембролизумаб белән алдынгы кечкенә күзәнәк үпкә яман шешен (NSCLC) дәвалау өчен ярдәмче диагностик тест булып хезмәт итә. Әгәр дә үрнәкнең TPS ≥ 1% булса, PD-L1 экспрессиясе карала; TPS ≥ 50% PD-L1ның югары чагылышын күрсәтә. Беренче этапта сынауда (KEYNOTE-001), Пембролизумаб кулланып PD-L1 TPS> 50% төркемчәсендә пациентларның җавап ставкасы 45,2% иде, шул ук вакытта TPS-ка карамастан, бу иммун тикшерү пункты ингибиторы (ICI) дәваланган барлык пациентларның җавап дәрәҗәсе 19,4% иде. Киләсе этап 2/3 сынау (KEYNOTE-024) очраклы рәвештә PD-L1 TPS> 50% пациентларга пембролизумаб һәм стандарт химиотерапия алу өчен билгеләнде, һәм нәтиҗәләр пембролизумаб белән дәваланган пациентларда яшәүнең (ОС) сизелерлек яхшыруын күрсәттеләр.

Ләкин, PD-L1 ICI җавапларын фаразлауда куллану төрле факторлар белән чикләнә. Беренчедән, төрле рак төрләре өчен оптималь бусага үзгәрә. Мәсәлән, Паболизумаб ашказаны яман шеш авыруы, кызыл эч яман шеш авыруы, үпкә яман шеш авыруы һәм үпкә яман шеш авыруларының PD-L1 шешен чагылдырганда кулланылырга мөмкин. Икенчедән, PD-L1 күзәнәкләренең популярлыгын бәяләү яман шеш төренә карап үзгәрә. Мисал өчен, баш һәм муенның кабатланган яки метастатик сквамлы күзәнәк карсиномасын дәвалау FDA расланган тагын бер сынау ысулын кулланырга мөмкин, Комплекслы Позитив Счет (CPS). Өченчедән, төрле яман шеш авыруларында PD-L1 экспрессиясе белән ICI реакциясе арасында бернинди бәйләнеш юк диярлек, шеш фоны ICI биомаркерларын фаразлауда төп фактор булырга мөмкинлеген күрсәтә. Мәсәлән, CheckMate-067 сынау нәтиҗәләре буенча, меланомада PD-L1 экспрессиясенең тискәре фаразлау бәясе 45% тәшкил итә. Ниһаять, күп тикшеренүләр ачыклаганча, PD-L1 экспрессиясе бер пациентта, хәтта бер шеш эчендә, төрле шеш травмаларында туры килми. Йомгаклап әйткәндә, NSCLC-ның башлангыч клиник сынаулары PD-L1 экспрессиясе турында биомаркер буларак тикшеренүләргә этәрсә дә, аның төрле рактагы клиник файдасы аңлашылмый кала.

Шеш мутациясе. Шеш мутациясе авырлыгы (ТМБ) шеш иммуногенитетының альтернатив күрсәткече буларак кулланылган. KEYNOTE-158 клиник сынау нәтиҗәләре буенча, пембролизумаб белән эшкәртелгән 10 төр алдынгы каты шеш арасында, мегабазада ким дигәндә 10 мутация булган пациентлар (югары ТМБ) түбән ТМБ булганнарга караганда югары җавап бирделәр. Әйтергә кирәк, бу тикшеренүдә TMB PFS фаразлаучысы иде, ләкин ОСны алдан әйтә алмады.

Иммун терапия реакциясе, нигездә, яңа күзәнәкләрне T күзәнәк тану белән алып барыла. TMгары ТМБ белән бәйле иммуногенитет төрле факторларга, шул исәптән шеш тәкъдим иткән шеш неоантигенына бәйле; Иммун системасы шеш неоантигеннарын таный; Хуҗаның антигенга каршы җаваплар башлау сәләте. Мисал өчен, мәгълүматлар шуны күрсәтә: кайбер иммун күзәнәкләренең иң югары инфиллирациясе булган шешләр, чыннан да, T күзәнәкләрен (Трег) клон көчәйтүне тыя ала. Моннан тыш, ТМБ диапазоны ТМБ неоантиген потенциалыннан аерылып торырга мөмкин, чөнки мутациянең төгәл сайты да мөһим роль уйный; Антиген презентациясенең төрле юлларын арадаш итүче мутацияләр яңа антигеннарның иммун системасына презентациясенә (яки презентацияләнмәвенә) йогынты ясый ала, бу оптималь ICI реакцияләрен чыгару өчен шешнең эчке һәм иммунологик үзенчәлекләренең эзлекле булырга тиешлеген күрсәтә.

Хәзерге вакытта, ТМБ киләсе буын эзлеклелеге (NGS) белән үлчәнә, алар төрле институтлар (эчке) яки кулланылган коммерция платформалары арасында төрле булырга мөмкин. NGS тулы экзом эзлеклелеген (WES), бөтен геном эзлеклелеген һәм максатлы эзлеклелекне үз эченә ала, алар шеш тукымасыннан һәм әйләнешле шеш ДНК (ctDNA). Әйтергә кирәк, төрле шешләр ТМБның киң ассортиментына ия, иммуноген шешләр, меланома, NSCLC, һәм сквамлы күзәнәк карсиномасы иң югары TMB дәрәҗәсенә ия. Шулай ук, төрле шеш төрләре өчен эшләнгән ачыклау ысуллары TMB бусагасы кыйммәтләренең төрле билгеләмәләренә ия. NSCLC, меланома, уротел карсиномасы һәм үпкә яман шешенең кечкенә күзәнәкләрен өйрәнгәндә, бу ачыклау ысуллары төрле аналитик ысуллар кулланалар (мәсәлән, WES яки бәйләнешле геннар өчен PCR ачыклау) һәм бусага (TMB югары яки TMB түбән).

Микросателлитлар бик тотрыксыз. Микросатлит бик тотрыксыз (MSI-H), ICI реакциясе өчен табак рагы биомаркеры буларак, төрле яман шешләрдә ICI эффективлыгын фаразлауда искиткеч күрсәткечкә ия. MSI-H туры килмәгән ремонт җитешсезлекләре нәтиҗәсе (dMMR), югары мутация тизлегенә китерә, аеруча микросистема өлкәләрендә, күп санлы яңа антиген җитештерә һәм ахыр чиктә клонлы иммун реакция тудыра. DMMR аркасында килеп чыккан югары мутация авырлыгы аркасында, MSI-H шешләре югары мутация йөге (ТМБ) шеш төре булып каралырга мөмкин. KEYNOTE-164 һәм KEYNOTE-158 клиник сынау нәтиҗәләренә нигезләнеп, FDA MSI-H яки dMMR шешләрен дәвалау өчен пембролизумабны раслады. Бу гистологиягә түгел, шеш биологиясе белән идарә ителгән FDA тарафыннан расланган беренче табак яман шешенең берсе.

Зур уңышка карамастан, MSI статусын кулланганда белергә тиеш проблемалар да бар. Мәсәлән, dMMR колоректаль яман шеш авыруларының 50% -ына кадәр ICI дәвалауга бернинди җавап юк, җавапны фаразлауда башка үзенчәлекләрнең мөһимлеген күрсәтә. Агымдагы ачыклау платформалары белән бәяләп булмый торган шешләрнең башка үзенчәлекләре фактор булырга мөмкин. Мәсәлән, ДНК өлкәсендә полимераз дельтасының (POLD) яки полимераз ε (POLE) катализатор субуниталарын кодлаган геннарда мутацияләнгән пациентларның репликация тугрылыгы юклыгы һәм шешләрендә "супер мутация" фенотибы күрсәтелүе турында хәбәрләр бар. Бу шешләрнең кайберләре микросистеманың тотрыксызлыгын сизелерлек арттырдылар (шулай итеп MSI-Hныкы), ләкин туры килмәгән ремонт белгечләре җитми (шуңа күрә dMMR түгел).

Моннан тыш, ТМБга охшаган, MSI-H шулай ук ​​микросистеманың тотрыксызлыгы, яңа антиген төрләрен тану, иммун системасының җаваплылыгы аркасында барлыкка килгән яңа антиген төрләренә тәэсир итә. Хәтта MSI-H тибындагы шешләрдә дә күп санлы бер нуклеотид мутациясе пассажир мутациясе (машина йөртүче булмаган мутация) дип билгеләнде. Шуңа күрә, шештә ачыкланган микросатлитлар санына гына таяну җитми; Фактның мутация төре (билгеле мутация профильләре аша билгеләнә) бу биомаркерның фаразлау эшләрен яхшырта ала. Моннан тыш, яман шеш авыруларының бик аз өлеше MSI-H шешләренә керә, бу хәзерге вакытта киң кулланыла торган биомаркларга кирәклеген күрсәтә. Шуңа күрә, эффективлыкны фаразлау һәм пациентлар белән идарә итү өчен башка эффектив биомаркерларны ачыклау мөһим тикшеренү өлкәсе булып кала.

Оештыру нигезендә биомаркер тикшеренүләре

ICI эш механизмы шеш күзәнәкләренең эчке юлларына турыдан-туры каршы түгел, ә иммун күзәнәкләрен кысуны кире кайтару булуын исәпкә алып, алга таба тикшеренүләр шеш үсеш мохитен һәм шеш күзәнәкләре һәм иммун күзәнәкләр арасындагы үзара бәйләнешне системалы анализларга юнәлтелергә тиеш, бу ICI реакциясенә тәэсир итүче факторларны ачыкларга ярдәм итә ала. Күпчелек тикшеренү төркемнәре шеш яки иммун ген мутация үзенчәлекләре, шеш антиген презентация дефициты, яки күп күзәнәкле иммун үзәкләр яки агрегатлар (иммунотерапиягә җавапларны алдан әйтә алырлык) тукымаларның аерым төрләренең шеш яки иммун үзенчәлекләрен өйрәнделәр.

Тикшерүчеләр NGS-ны шеш һәм иммун экзом һәм пациент тукымаларының транскриптомын эзләү өчен кулландылар, һәм киңлек күзәтү анализы үткәрделәр. Берничә интеграль модельләр кулланып, бер күзәнәкле эзләү һәм киңлек күзаллау, яки күп омик модельләр кебек техника белән берлектә, ICI дәвалау нәтиҗәләренең фаразлау сәләте яхшырды. Моннан тыш, шешнең иммун сигналларын һәм эчке шеш характеристикаларын бәяләү өчен комплекслы ысул тагын да көчлерәк фаразлау сәләтен күрсәтте. Мәсәлән, шешне һәм иммун характеристиканы бер үк вакытта үлчәүче комплекслы партия эзләү ысулы бер аналитик үзгәрүдән өстен. Бу нәтиҗәләр ICI эффективлыгын тагын да киңрәк симуляцияләү зарурлыгын күрсәтәләр, шул исәптән хуҗаның иммун сыйдырышлыгын бәяләү нәтиҗәләрен, шешнең характеристикаларын һәм шеш иммун компонентларын аерым пациентларга иммунотерапиягә нинди җавап бирәчәкләрен яхшырак фаразлау өчен.

Биомаркер тикшеренүләрендә шеш һәм төп факторларны кертү катлаулылыгын, шулай ук ​​иммун микроэнергетик үзенчәлекләрнең озын интеграцияләнү ихтыяҗын исәпкә алып, кешеләр компьютер модельләштерү һәм машина өйрәнү ярдәмендә биомаркерларны өйрәнә башладылар. Хәзерге вакытта, бу өлкәдә кайбер нигезле тикшеренү казанышлары барлыкка килде, бу машина өйрәнү ярдәмендә персональләштерелгән онкологиянең киләчәген күрсәтә.

Текстка нигезләнгән биомарклар алдында торган проблемалар

Аналитик ысулларның чикләнүе. Кайбер мәгънәле биомарклар шешнең кайбер төрләрендә яхшы эшли, ләкин башка шеш төрләрендә түгел. Шешнең ген үзенчәлекләре ТМБ һәм башкаларга караганда көчлерәк фаразлау сәләтенә ия булса да, аларны барлык шеш диагнозы өчен кулланып булмый. NSCLC пациентларына юнәлтелгән тикшеренүдә, ген мутация үзенчәлекләре югары TMB (≥ 10) га караганда ICI эффективлыгын алдан әйтә алган, ләкин пациентларның яртысыннан күбрәге ген мутация үзенчәлекләрен таба алмаган.

Шеш гетерогенлыгы. Токым нигезендәге биомаркер ысулы бер шеш мәйданында гына үрнәк ала, димәк, шеш өлешләрен бәяләү пациенттагы барлык шешләрнең гомуми чагылышын төгәл чагылдыра алмый. Мәсәлән, тикшеренүләр PD-L1 шешләр арасында һәм эчендә гетерогенлекне таптылар, һәм башка тукымалар маркерлары белән охшаш сораулар бар.

Биологик системаларның катлаулылыгы аркасында, элек кулланылган тукымаларның биомарклары артык арткан булырга мөмкин. Моннан тыш, шеш микроэнергетикасы (TME) күзәнәкләре гадәттә мобиль, шуңа күрә киңлек анализында күрсәтелгән үзара бәйләнеш шеш күзәнәкләре һәм иммун күзәнәкләр арасындагы чын тәэсирне күрсәтә алмый. Биомарклар билгеле бер вакытта бөтен шеш мохитен идеаль рәвештә күрсәтә алсалар да, бу максатлар һаман да этәрелергә һәм вакыт узу белән динамик үзгәрергә мөмкин, бу бер вакытта бер скриншот динамик үзгәрешләрне яхшы күрсәтә алмаганын күрсәтә.

Пациент гетерогенлыгы. ICI каршылыгы белән бәйле билгеле генетик үзгәрешләр ачыкланса да, билгеле каршылык биомаркерларын йөртүче кайбер пациентлар, бәлки, шеш эчендә һәм төрле шеш урыннарында молекуляр һәм / яки иммун гетерогенлек аркасында файда китерә алалар. Мәсәлән, β 2-микроглобулин (B2M) дефициты яңа яки алынган наркотикларга каршы торуны күрсәтергә мөмкин, ләкин кешеләр арасында һәм шешләр арасында B2M дефицитының гетерогенлыгы, шулай ук ​​бу пациентларда иммун тануны алыштыру механизмнарының үзара тәэсире аркасында, B2M дефициты наркоманиягә каршы торуны алдан әйтә алмый. Шуңа күрә, B2M дефициты булуына карамастан, пациентлар әле дә ICI терапиясеннән файдалана ала.

Оештыру нигезендә озын биомарклар
Биомаркларның чагылышы вакыт узу белән һәм дәвалау тәэсире белән үзгәрергә мөмкин. Шешләрне һәм иммунобиологияне статик һәм бердәнбер бәяләү бу үзгәрешләрне санга сукмаска мөмкин, һәм шешнең TME һәм иммун реакция дәрәҗәсенең үзгәрүе дә игътибарсыз калырга мөмкин. Күп тикшеренүләр күрсәткәнчә, дәвалау алдыннан һәм вакытында үрнәк алу ICI дәвалау белән бәйле үзгәрешләрне төгәлрәк ачыклый ала. Бу динамик биомаркер бәяләү мөһимлеген күрсәтә.

Кан нигезендәге биомарклар
Кан анализының өстенлеге аның барлык индивидуаль шеш травмаларын биологик бәяләү сәләтендә, билгеле укуларда түгел, уртача укуларны чагылдыруда, дәвалау белән бәйле динамик үзгәрешләрне бәяләү өчен аеруча яраклы. Күпсанлы тикшеренүләр күрсәткәнчә, минималь калдык авыруларын (МРД) бәяләү өчен әйләнешле шеш ДНК (ctDNA) яки әйләнешле шеш күзәнәкләрен (CTC) куллану дәвалау карарларына юл күрсәтә ала, ләкин бу тестларда пациентларның ICI кебек иммунотерапиядән файда ала алулары турында чикләнгән мәгълүмат бар. Шуңа күрә, ctDNA тестын иммун активлаштыру яки иммун куәтне үлчәү өчен башка ысуллар белән берләштерергә кирәк. Бу уңайдан, периферик кан мононуклеар күзәнәкләрен (ПММК) иммунофенотиплауда һәм күзәнәктән тыш весикулаларны һәм плазманы протеом анализлауда алга китеш бар. Мәсәлән, периферик иммун күзәнәк типлары (CD8 + T күзәнәкләре кебек), иммун тикшерү ноктасы молекулаларының югары чагылышы (периферик CD8 + T күзәнәкләрендәге PD1 кебек), һәм плазмадагы төрле протеиннарның дәрәҗәсе (CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1, VEGFA) барысы да ctDNA өчен эффектив өстәмәләр булып хезмәт итә ала. Бу яңа ысулларның өстенлеге шунда: алар шеш эчендәге үзгәрешләрне бәяли алалар (ctDNA ачыклаган үзгәрешләргә охшаш) һәм шулай ук ​​пациентның иммун системасындагы үзгәрешләрне ачыклый алалар.

Радиомика
Рәсем мәгълүматларының прогнозлы факторлары тукымаларның биомаркер сайлау һәм биопси чикләүләрен эффектив җиңә ала, һәм теләсә нинди вакытта бөтен шешне һәм мөмкин булган башка метастатик урыннарны күзәтә ала. Шуңа күрә алар киләчәктә инвазив булмаган динамик биомаркларның мөһим өлешенә әверелергә мөмкин. Дельта радиомикасы төрле шеш нокталарындагы үзгәрешләрне санлы рәвештә исәпли ала (шеш зурлыгы кебек), төрле вакыт нокталарында, мәсәлән, ICI дәвалау алдыннан һәм аннан соң, дәвалау вакытында һәм аннан соң күзәтү. Дельта радиомикасы башлангыч дәвалауга башлангыч яки җавапны алдан әйтә алмый, шулай ук ​​реаль вакытта ICI-ка алынган каршылыкны ачыклый һәм тулы ремиссиядән соң кабатлануны күзәтә ала. Машина өйрәнү технологиясе ярдәмендә эшләнгән сурәтләү моделе традицион RECIST стандартыннан яхшырак, дәвалау реакциясен һәм мөмкин булган тискәре вакыйгаларны алдан әйтә. Хәзерге тикшеренүләр шуны күрсәтә: бу радиомика модельләренең иммун терапия реакциясен фаразлаганда 0,8 - 0.92 кадәр сызык (AUC) мәйданы бар.

Радиомиканың тагын бер өстенлеге - аның псевдо прогрессиясен төгәл ачыклау сәләте. Машина өйрәнү аша төзелгән радиомика моделе һәр шеш өчен CT яки PET мәгълүматларын үлчәп, дөрес һәм ялган прогрессияне эффектив аера ала, форма, интенсивлык, текстура кебек факторларны кертеп, AUC 0.79. Бу радиомика модельләре киләчәктә авырулар үсешен дөрес бәяләмәү аркасында дәвалануны вакытыннан алда туктатыр өчен кулланылырга мөмкин.

Эчәк микробиота
Эчәк микробиотасының биомарклары ICI-ның терапевтик реакциясен алдан көтәләр. Күпсанлы тикшеренүләр күрсәткәнчә, билгеле бер эчәк микробиотасы төрле ракның ICI дәвалауга реакциясе белән тыгыз бәйләнгән. Мәсәлән, меланома һәм бавыр яман шеш авыруларында Ruminococcaceae бактерияләренең күплеге PD-1 иммунотерапия реакциясе белән бәйле. Аккермансия мукинифиласын баету бавыр яман шеш авыруы, үпкә яман шеш авыруы яки бөер күзәнәк карсиномасы булган пациентларда еш очрый, алар ICI дәвалауга яхшы җавап бирә.

Моннан тыш, яңа машина өйрәнү моделе шеш төрләреннән бәйсез булырга һәм махсус эчәк бактерия төрләрен иммунотерапиянең терапевтик реакциясе белән бәйләргә мөмкин. Башка тикшеренүләр шулай ук ​​аерым бактерия төркемнәренең хуҗа иммун системасын көйләүдә, рак күзәнәкләренең иммун качуын ничек кисәтергә яки алга этәрергә ярдәм итүләрен ачыкладылар.

Neoadjuvant терапиясе
Шеш биологиясен динамик бәяләү алдагы клиник дәвалау стратегиясенә юл күрсәтә ала. Neoadjuvant терапия сынаулары терапевтик эффектны хирургик үрнәкләрдә патологик ремиссия аша бәяли ала. Меланоманы дәвалаганда, төп патологик реакция (MPR) кабатлану ирекле яшәү дәрәҗәсе белән бәйле. PRADO сынауында, тикшерүчеләр чираттагы клиник интервенция чараларын билгелиләр, мәсәлән, хирургия һәм / яки адвивант терапия, пациентның махсус патологик ремиссия мәгълүматларына нигезләнеп.

Төрле рак төрләре арасында берничә яңа адвивант терапия вариантында башны чагыштыру өчен баш җитми. Шуңа күрә, иммунотерапия монотерапиясе яки комбинацион терапия арасындагы сайлау еш катнашучы табиб һәм пациент белән бергә хәл ителә. Хәзерге вакытта тикшерүчеләр интерферон гамма (IFN гамма) үзенчәлеген эшләделәр, неоаджувант терапиясеннән соң меланомада патологик ремиссияне фаразлау өчен биомаркер буларак 10 генны үз эченә алган. Алга таба алар бу үзенчәлекләрне алгоритмга интеграцияләделәр, неоаджувант терапиясенә көчле яки зәгыйфь реакцияләре булган пациентларны сайлау өчен. DONIMI дип аталган чираттагы тикшерүдә, тикшерүчеләр бу баллны кулландылар, катлаулырак анализ белән берлектә, дәвалау реакциясен фаразлау өчен генә түгел, ә III этаптагы меланома пациентларының гистон дезетилаза ингибиторы (HDACi) неоаджувант ICI дәвалауга җавапны көчәйтүне таләп итү өчен.

Шеш моделе пациентлардан алынган
Витро шеш модельләре пациентларның конкрет җавапларын алдан әйтә ала. Гематологик яманлыкны наркотикларга каршы спектр анализы өчен кулланылган витро платформадан аермалы буларак, каты шешләр үзенчәлекле шеш микросруктурасы һәм шешнең иммун үзара бәйләнешләре аркасында зур проблемалар белән очрашалар. Гади шеш күзәнәк культурасы бу катлаулы үзенчәлекләрне җиңел кабатлый алмый. Бу очракта, пациентлардан барлыкка килгән органнар яки орган чиплары кебек шеш бу структур чикләүләрне компенсацияли ала, чөнки алар шешнең төп күзәнәк структурасын саклап калырга һәм пациентның ICI җавапларын бәяләү өчен лимфоид һәм миелоид иммун күзәнәкләре белән үзара бәйләнешне охшатырга мөмкин, шуның белән биологик үзенчәлекләрне реаль, өч үлчәмле мохиттә төгәлрәк чагылдыра алалар.

Кытайда һәм АКШта берничә ачышлы тикшеренүләр бу яңа югары тугрылыклы өч үлчәмле витро шеш моделен кабул иттеләр. Нәтиҗә шуны күрсәтә: бу модельләр үпкә яман шеш авыруы, эчәк яман шеш авыруы, күкрәк рагы, меланома һәм башка шешләрнең ICI-ка реакциясен эффектив алдан әйтә ала. Бу бу модельләрнең прогнозлы эшләвен тагын да тикшерү һәм стандартлаштыру өчен нигез сала.