яңалыклар

Катнаш гиперлипидемия аз тыгызлыктагы липопротеиннарның (LDL) плазма дәрәҗәләре һәм триглицеридларга бай липопротеиннар белән характерлана, бу пациентларда атеросклеротик йөрәк-кан тамырлары авыруы артуына китерә.
ANGPTL3 липопротеин липазын һәм эндосепиазны, шулай ук ​​триглицеридка бай липопротеиннарның бавыр алуын тоткарлый. ANGPTL3 актив булмаган вариантны йөртүчеләр триглицеридларның түбән дәрәҗәләренә, LDL холестеринына, югары тыгызлыктагы липопротеинга (HDL) холестеринга, һәм HDL булмаган холестеринга, шулай ук ​​атеросклеротик йөрәк-кан тамырлары авыруларына ия булганнар. зодасиран - бавырдагы ANGPTL3 экспрессиясенә каршы торган кечкенә РНК (RNAi) препараты.

Катнаш гиперлипидемия түбән тыгызлыктагы липопротеин холестеринының (LDL-C) һәм триглицеридка бай липопротеиннарның югары дәрәҗәләрен аңлата. Триглицеридка бай липопротеиннар (шул исәптән хиломикроннар, бик аз тыгызлыктагы липопротеиннар (VLDL) һәм калдыклы холестерин) атеросклеротик авыру үсешендә мөһим роль уйныйлар. Катнаш гиперлипидемия өчен эффектив дәвалау юк.
Бейтс триглицерид (TG) дәрәҗәсен киметә, билгеле, ләкин киметү чикләнгән. Шул ук вакытта, TG-ны киметүче препаратлар, шул исәптән Бейтес (эикосапентаоин кислотасы һ.б.), калдыклы холестерин дәрәҗәсенең күтәрелүе аркасында атеросклеротик авыру куркынычына бернинди тәэсир итми. Моннан тыш, статин алган пациентларда үткән тикшеренүләр күрсәткәнчә, TG-ны киметүче препаратлар йөрәк-кан тамырлары вакыйгаларын киметми. Бу факторлар катнаш гиперлипидемияне дәвалауны бик катлауландыралар.
ANGPTL3 (ангиопоиетинга охшаган белок 3) липидларны һәм липопротеин метаболизмын көйли, шул исәптән TG һәм югары тыгызлыктагы липопротеин холестеринын (HDL-C), липопротеин липазын, эндосепиазны һәм аз тыгызлыктагы липопротеинны (LDL) рецепторга бәйләнгән гепик липопротеинны. Ачыкланганча, ANGPTL3 инактивлаштыру варианты липопротеин липазының һәм эндосепиазның активлыгын арттыруга китерә, бу үз чиратында күпчелек очракта плазмалы липопротеин дәрәҗәсенә китерә, алар арасында триглицеридка бай липопротеиннар (ягъни Хиломикроннар, калдыклы холестерин, VLDL, урта тыгызлык липопротеин (IDL)); липопротеин (а), һәм аларның холестерин компонентлары. Бу вариантны йөртүче гетерозигозлы кешеләрнең атеросклеротик авыру куркынычы якынча 40% кимегән, һәм начар клиник фенотип табылмаган. ANGPTL3 бавырда күрсәтелә, һәм аның мРНАсына каршы ген сүндерү терапиясе, кечкенә комачаулый торган РНК (siRNA) препаратлары буларак билгеле, гиперлипидемия өчен гибрид дәвалау.
2024 елның 12 сентябрендә Яңа Англия Медицина Журналы (NEJM) ARCHES 2 тикшеренүләрен бастырып чыгарды, расланган сиРНА наркотик зодасиран катнаш гиперлипидемия белән авыручыларда TG дәрәҗәсен сизелерлек киметте [1]. ARCHES-2 - икеләтә сукыр, плацебо белән идарә ителгән, доза диапазонын тикшерү этабы 2б сынау. Катнаш гиперлипидемия белән барлыгы 204 пациент (ураза TG дәрәҗәсе 150-499 мг / дЛ, LDL-C дәрәҗәсе ³70 мг / дЛ яки HDL-C булмаган дәрәҗә ³100 мг / дЛ) теркәлде. Алар зодасиран 50 мг төркемгә, 100 мг төркемгә, 200 мг төркемгә һәм плацебо белән идарә итү төркеменә бүленде. Пациентлар 1 һәм 12 атнада тере тере инъекцияләрен алдылар, һәм 36-нчы атнага кадәр профилактика алдылар.
Беренчел ахыргы нокта - TG база базасыннан 24 атнага кадәр процент үзгәреше. Тикшеренү ачыклаганча, 24 атнага кадәр, зодасиран төркемендәге TG дәрәҗәсе дозага бәйле рәвештә сизелерлек кимегән (һәр доза төркемендәге TG дәрәҗәсе, плацебо төркемендәге белән чагыштырганда, 51, 57 һәм 63 процентка кимегән) (барлык чагыштырулар өчен П <0,001). ANGPTL3 шулай ук ​​54 процент, 70 процент һәм 74 процентка кимеде. Hdl-c булмаган дәрәҗәләр 29 процентка, 29 процентка, 36 процентка кимегән, В аполипопротеины 19 процентка, 15 процентка, 22 процентка кимегән, һәм LDL-C дәрәҗәләре тиешенчә 16 процент, 14 процент, 20 процент баллга кимегән, һәм бу нәтиҗәләр 36 атнага кадәр дәвам итте. 24 атнада, зодасиран
200 мг төркемдәге пациентларның 88% -ында ураза тоту гадәти диапазонга төште.

1 һәм 12 көннәрдәге кызыл уклар зодасиран яки плацебо белән идарә итүне күрсәтәләр.

Ураза TG дәрәҗәсе 24 атнада нормага кадәр кимеде (150)
мг / дЛ яки аннан азрак)
Eachәр багана бер пациентны күрсәтә.

Тикшеренү шулай ук ​​зотасиранның барлык доза төркемнәрендә куркынычсыз булуын күзәтте, начар вакыйгалар аркасында 2 пациент кына өйрәнүне туктатты (плацебо төркемендә 1, 100 мг зотасиран төркемендә 1). Зотасиран төркемендәге барлык җитди тискәре вакыйгалар өйрәнү ахырында торгызылды, һәм плацебо төркемендә бер үлем булды. Бердәнбер тискәре вакыйга - 200 мг зотасиран группасында HBA1c-ның плацебо белән чагыштырганда артуы (базадан 24 атнага уртача үзгәрү [± SD], 0,38 ± 0.66%, -0.03 ± 0.88% булган диабет белән авыручыларда). Диабетсыз пациентлар 0,12 ± 0,19%, -0.03 ± 0,19%).
Аерым алганда, тикшерүдә катнашкан барлык пациентлар (96%) статиннар белән эшкәртелде (аларның 37% - югары дозалы статиннар), 1% пропротеин-конвертер фермент субтилсин 9 ингибиторы (PCSK9i), 21% фибратлар белән эшкәртелде. Шуңа күрә, хәзерге гадәти дәвалау режимы нигезендә зодасиран кушылуы липидны киметүче эффектларга иреште, бу киләчәктә катнаш гиперлипидемияне дәвалау өчен яңа режим бирә.
24 атнада, тикшерүдә 200 мг зотасиранның максималь дозасы плацебо белән чагыштырганда, калдыклы холестерин дәрәҗәсен 34,4 мг / дЛ киметте. Хәзерге модельләргә нигезләнеп, бу кимү йөрәкнең тискәре вакыйгаларын 20 процентка киметергә тиеш. зодасиран пациентларда йөрәк-кан тамырлары вакыйгаларын киметү өчен барлык липопротеин компонентлары өчен монотерапия буларак кулланылырга мөмкин. Алга таба тикшеренүләр бу препаратның атеросклеротик авыру куркынычын киметүдә потенциалын ачыклау өчен кирәк.
Фаза 2б, ике сукыр, раномизацияләнгән, плацебо белән идарә ителгән MUIR тикшерүе, бер үк вакытта NEJMда бастырылган, катнаш гиперлипидемияне дәвалау өчен тагын бер siRNA препараты, плозасиран кулланган [2]. плозасиран бавырда TG матдәләр алмашын көйләүче аполипопротеин C3 (APOC3) ген кодлау APOC3 экспрессиясен киметү өчен эшләнгән, шуның белән TG һәм калдыклы холестерин дәрәҗәсен киметә. Тикшеренүдә күзәтелгән TG һәм калдыклы холестерин дәрәҗәсенең кимүе ARCHES-2 тикшерүенә охшаган. Шуңа күрә, катнаш гиперлипидемия белән авыручыларда ике препаратның триглицеридка бай липопротеин һәм калдыклы холестерин дәрәҗәсен киметүдә охшаш эффектлары бар дип уйланыла.
Ике siRNA тикшеренүләре шуны күрсәтә: бу бик перспективалы препаратлар классы, ул катнаш гиперлипидемияне дәвалау һәм пациентларда йөрәк-кан тамырлары нәтиҗәләрен яхшырту өчен яңа вариантлар китерәчәк.