Чагыштырмача сирәк булса да, лизосомаль саклау очраклары һәр 5000 тере тууда 1гә якын. Моннан тыш, якынча 70 билгеле лизосомаль саклау бозуларының 70% үзәк нерв системасына тәэсир итә. Бу бер генлы бозулар лизосомаль дисфункциягә китерә, нәтиҗәдә метаболик тотрыксызлык, рапамицин имезүчеләрнең максатлы протеинын дизрегуляцияләү (гадәттә ялкынсынуны тыя торган mTOR), автофагның бозылуы һәм нерв күзәнәкләренең үлеме. Лизосомаль саклау авыруының төп патологик механизмнарына юнәлтелгән берничә терапия расланган яки эшләнә, шул исәптән ферментларны алыштыру терапиясе, субстратны киметү терапиясе, молекуляр шаперон терапиясе, ген терапиясе, ген редакциясе һәм нейропротектив терапия.
Niemann-pick авыру тибы - лизосомаль саклагыч кәрәзле холестерин транспорт бозуы, NPC1 (95%) яки NPC2 (5%). Ниеман-Пик авыруының С тибындагы симптомнар сабыйлыкның тиз, үлемгә китерүче неврологик төшүен үз эченә ала, ә балигъ булмаган, балигъ булмаган һәм өлкәннәрнең башлану формаларына спленомегалия, супрануклея күз параличы һәм церебеллар атаксия, дизартикуляция, прогрессив деменсия керә.
Журналның бу санында Бремова-Эртл һ.б. икеләтә сукыр, плацебо белән идарә ителгән, кроссовер сынау нәтиҗәләре турында хәбәр итә. Сынау Ниеман-Пик авыру төрен дәвалау өчен потенциаль нейропротив агент, N-ацетил-Л-лейцин (NALL) кулланды, алар 60 симптоматик яшүсмер һәм өлкән пациентны җыйдылар, һәм нәтиҗәләр Атаксия бәяләү һәм бәяләү масштабының гомуми баллында (төп ахыргы) зур үзгәрешләр күрсәттеләр.
N-ацетил-ДЛ-лейцинның (Танганил) клиник сынаулары, NALL һәм n-ацетил-Д-лейцин расемикасы, күбесенчә тәҗрибә белән эшләнгән кебек: эш механизмы ачыкланмаган. N-ацетил-дл-лейцин кискен вертиконы дәвалау өчен 1950-нче еллардан бирле расланган; Хайван модельләре препаратның вестибюль нейроннарның полполяризациясен һәм деполаризациясен тигезләштереп эшләвен күрсәтәләр. Соңыннан, Струпп һ.б. Кыска вакытлы тикшеренү нәтиҗәләре турында хәбәр иттеләр, алар төрле этиологиянең дегератив церебеллар атаксиясе булган 13 пациентта симптомнарның яхшыруын күзәттеләр, табышмаклар яңадан карарга кызыксыну уяттылар.
N-ацетил-ДЛ-лейцин нерв функциясен яхшырта торган механизм әлегә ачык түгел, ләкин тычканның ике моделендәге табышмаклар, берсе Ниман-Пик авыруы С, икенчесе GM2 ганглиозид саклау бозу варианты O (Сандхов авыруы), тагын бер нейродженератив лизосомаль авыру, NALLга мөрәҗәгать иттеләр. Аерым алганда, n-ацетил-DL-лейцин яки NALL (L-enantiomers) белән эшкәртелгән тычканнарның исән калуы яхшырды, ә n-ацетил-Д-лейцин (D-enantiomers) белән эшләнгән тычканнарның исән калуы, NALLның препаратның актив формасы булуын күрсәтмәде. GM2 ганглиозид саклауны бозу вариантын шундый ук тикшерүдә, n-ацетил-DL-лейцин тычканнарда гомернең тыйнак, ләкин мөһимлеген озайтты.
N-ацетил-ДЛ-лейцинның эш механизмын барлау өчен, тикшерүчеләр мутант хайваннарның церебеллар тукымаларындагы метаболитларны үлчәп лейцинның метаболик юлын тикшерделәр. GM2 ганглиозид саклауның O вариантында n-ацетил-ДЛ-лейцин глюкоза һәм глютамат метаболизмын нормалаштыра, автофагны арттыра, һәм супероксид дисмутаза дәрәҗәсен күтәрә (актив кислород скагеры). Niemann-Pick авыруының C моделендә глюкоза һәм антиоксидант метаболизмасының үзгәрүе һәм митохондрия энергия метаболизмасының яхшыруы күзәтелде. Л.
NALL-ның нейропроектив эффекты тычкан моделендә корталь импингментның баш мие җәрәхәтенә китерелгән. Бу эффектларга нейроинфламатория маркерларын киметү, корталь күзәнәк үлемен киметү һәм автофаг агымын яхшырту керә. NALL дәвалаганнан соң, җәрәхәтләнгән тычканнарның мотор һәм танып белү функцияләре торгызылды һәм лезония күләме кимеде.
Centralзәк нерв системасының ялкынсыну реакциясе күпчелек нейродженератив лизосомаль саклау бозуларының билгесе. Әгәр дә NALL дәвалау белән нейроинфламатизмны киметергә мөмкин икән, күпләрнең клиник симптомнары, бөтенесе дә булмаса, нейродженератив лизосомаль саклау бозулары яхшырырга мөмкин. Бу тикшеренү күрсәткәнчә, NALL шулай ук лизосомаль саклау авыруы өчен башка терапияләр белән синергиягә ия булыр дип көтелә.
Күпчелек лизосомаль саклау бозулары шулай ук церебеллар атаксиясе белән бәйле. GM2 ганглиозид саклау бозулары булган балалар һәм өлкәннәр катнашындагы халыкара тикшеренүләр күрсәтүенчә, атаксия кимегән һәм NALL белән дәваланганнан соң яхшы мотор координациясе яхшырган. Ләкин, зур, күп үзәкле, икеләтә сукыр, раномизацияләнгән, плацебо белән идарә ителгән сынау күрсәткәнчә, катнаш (мирас итеп алынган, мирассыз һәм аңлатылмаган) церебеллар атаксиясе булган пациентларда n-ацетил-DL-лейцин клиник яктан эффектив булмаган. Бу табыш эффективлыкны мирас церебеллар атаксиясе булган пациентлар катнашында һәм анализланган эш механизмнары белән күзәтергә мөмкинлеген күрсәтә. Моннан тыш, NALL баш мие травматизмына китерә алган нейроинфламатизмны киметә, NALL травматик ми җәрәхәтләрен дәвалау өчен сынаулар каралырга мөмкин.
Пост вакыты: март-02-2024