Cachexia - системалы авыру, авырлыкны киметү, мускул һәм адипоз тукымаларының атрофиясе, системалы ялкынлану белән характерлана. Кэшексия - яман шеш авыруларында үлемнең төп авырлыкларының берсе. Яман шеш авыруларында каэксия авыруы 25% - 70% ка кадәр җитә ала, һәм бөтен дөнья буенча якынча 9 миллион кеше какексиядән интегә, аларның 80% диагноз куйганнан соң бер ел эчендә үләр дип көтелә. Моннан тыш, какексия пациентларның тормыш сыйфатын (QOL) сизелерлек тәэсир итә һәм дәвалау белән бәйле агулануны көчәйтә.
Какексиянең эффектив интервенциясе тормыш сыйфатын яхшырту һәм яман шеш авыруларының прогнозы өчен зур әһәмияткә ия. Ләкин, какексиянең патофизиологик механизмнарын өйрәнүдә ниндидер алгарышка карамастан, мөмкин булган механизмнар нигезендә эшләнгән күпчелек препаратлар өлешчә эффектив яки эффектив түгел. Хәзерге вакытта АКШ азык-төлек һәм наркотиклар әйләнеше идарәсе (FDA) тарафыннан расланган эффектив дәвалау юк.
Какексия (әрәм итү синдромы) бик күп рак авырулары булган пациентларда бик еш очрый, еш кына авырлыкны югалту, мускулларны әрәм итү, тормыш сыйфатын киметү, функциянең бозылуы һәм яшәешнең кыскартылуы. Халыкара килешенгән стандартлар буенча, бу күпфакторияле синдром тән массасы индексы (BMI, авырлык [кг] квадратка бүленә) 20 яшьтән дә ким түгел, яки саркопения белән авыручыларда, алты ай эчендә 5% тан артыграк, яки 2% тан артык авырлык. Хәзерге вакытта АКШ һәм Европада рак какексиясен дәвалау өчен махсус дарулар расланмаган, нәтиҗәдә дәвалау мөмкинлекләре чикләнгән.
Алга киткән яман шеш авыруларында аппетитны һәм авырлыкны яхшырту өчен аз дозалы булганзапинны тәкъдим итүче соңгы күрсәтмәләр күбесенчә бер үзәк тикшерү нәтиҗәләренә нигезләнә. Моннан тыш, прогестерон аналогларын яки глюкокортикоидларны кыска вакытлы куллану чикләнгән файда китерергә мөмкин, ләкин тискәре йогынты ясау куркынычы бар (мәсәлән, тромбоембол вакыйгалары белән бәйле прогестерон куллану). Башка препаратларның клиник сынаулары норматив рөхсәт алу өчен җитәрлек эффективлык күрсәтә алмады. Япониядә рак какексиясен дәвалау өчен анаморин (пептидлар чыгаручы гормонның телдән версиясе) расланган булса да, препарат тәннең составын билгеле бер дәрәҗәдә арттырды, тоту көчен яхшыртмады һәм ахыр чиктә АКШ Азык-төлек һәм Наркотиклар Идарәсе (FDA) тарафыннан расланмады. Яман шеш авыруы өчен куркынычсыз, эффектив һәм максатчан дәвалау кирәк.
Differentсешне дифференциацияләү факторы 15 (GDF-15) - стресска китерелгән цитокин, ул арткы мидәге глиядән алынган нейротрофик фактор гаилә рецепторы Альфа шикелле протеин (GFRAL) белән бәйләнгән. GDF-15-GFRAL юлы анорексиянең һәм авырлыкны көйләүнең төп көйләүчесе итеп билгеләнде, һәм какексия патогенезында роль уйный. Хайваннар модельләрендә GDF-15 какексия тудырырга мөмкин, һәм GDF-15 тыюлыгы бу симптомны җиңеләйтә ала. Моннан тыш, рак авыруларында GDF-15 дәрәҗәсенең күтәрелүе тән авырлыгының кимүе һәм скелет мускул массасы, көченең кимүе һәм яшәешнең кыскартылуы белән бәйле, потенциаль терапевтик максат буларак GDF-15 кыйммәтен күрсәтә.
понсегромаб (PF-06946860) - бик сайлап алынган гуманлаштырылган моноклональ антитела, GDF-15 әйләнешен бәйләргә сәләтле, шуның белән GFRAL рецепторы белән үзара бәйләнешен тыя. Кечкенә ачык этикеткалы этапта 1б сынау вакытында, рак какексиясе һәм күтәрелгән GDF-15 дәрәҗәсе булган 10 пациент понсегромаб белән дәваландылар һәм авырлык, аппетит һәм физик активлыкның яхшыруын күрсәттеләр, ә GDF-15 серумы тыелган һәм тискәре вакыйгалар аз булган. Шуңа нигезләнеп, без GDF-15 авыруның төп патогенезы булган гипотезаны сынау өчен, плацебо белән чагыштырганда, әйләнешле GDF-15 дәрәҗәсе булган рак какексиясе булган пациентларда понсегромабның куркынычсызлыгын һәм эффективлыгын бәяләү өчен 2-нче этап клиник сынау үткәрдек.
Тикшеренүләрдә рак белән бәйле какексия авырулары булган (кечкенә үпкә яман шеш авыруы, ашказаны асты асты яман шеш авыруы, яки колоректаль яман шеш авыруы) GDF-15 дәрәҗәсе ким дигәндә 1500 пг / мл, Көнчыгыш шеш консорциумы (ECOG) фитнес статусы score3, гомер озынлыгы ким дигәндә 4 ай.
Теркәлгән пациентларга очраклы рәвештә 3 доза понсегромаб 100 мг, 200 мг, яки 400 мг, яки плацебо, 4 атна саен 1: 1: 1 нисбәтендә. Беренчел ахыргы нокта - 12 атнада тән авырлыгының үзгәрүе. Төп икенчел соңгы нокта - анорексия какексиясенең суб-масштабында (FAACT-ACS) баллдагы үзгәрү, анорексия какексиясе өчен терапевтик функцияне бәяләү. Башка икенчел нокталарга рак белән бәйле какексия симптомы көндәлек баллары, физик активлыкның төп үзгәреше һәм киеп була торган санлы сәламәтлек җайланмалары ярдәмендә үлчәнгән соңгы нокталар керә. Киемнең минималь таләпләре алдан күрсәтелгән. Куркынычсызлыкны бәяләү дәвалау вакытында тискәре вакыйгалар санын, лаборатория тест нәтиҗәләре, мөһим билгеләр һәм электрокардиограммаларны үз эченә алган. Тикшеренү нокталары системалы скелет мускуллары белән бәйле ломбард скелет мускул индексындагы төп үзгәрешләрне (биеклек квадратына бүленгән скелет мускул өлкәсе) кертте.
Барлыгы 187 пациент очраклы рәвештә 100 мг (46 пациент), 200 мг (46 пациент), 400 мг (50 пациент) яки плацебо (45 пациент) алырга очраклы рәвештә билгеләнде. Tyитмеш дүрт (40 процент) кечкенә үпкә яман шеш авыруы, 59 (32 процент) ашказаны асты асты яман шеш авыруы, 54 (29 процент) колоректаль яман шеш авыруы белән авырган.
100 мг, 200 мг, 400 мг группалар һәм плацебо арасындагы аермалар тиешенчә 1,22 кг, 1,92 кг, һәм 2,81 кг.
Рәсемдә понсегромаб һәм плацебо төркемнәрендәге яман шеш авырулары булган пациентлар өчен төп нокта (тән авырлыгының 12 атнага үзгәрүе) күрсәтелә. Deathлем куркынычы һәм башка бер үк вакыйгалар, мәсәлән, дәвалау өзелү кебек көйләнгәннән соң, төп нокта Байесия уртак озын анализы (сулда) 12 атна нәтиҗәләрен кулланып, катлам Emax моделе белән анализланды. Беренчел соңгы нокталар шулай ук анализ ясалды, фактик дәвалау өчен фаразланган максатларны кулланып, барлык вакыйгалардан соң күзәтүләр киселгән (уң рәсем). Ышаныч аралыгы (мәкаләдә күрсәтелгән
400 мг понсегромабның тән авырлыгына тәэсире төп алдан билгеләнгән төркемчәләрдә эзлекле булган, шул исәптән рак тибы, GDF-15 дәрәҗәсендәге квартил, платина нигезендәге химиотерапия экспозициясе, BMI һәм системалы ялкынсыну. Авырлыкны үзгәртү 12 атнада GDF-15 ингибиясенә туры килде.
Төп төркемчәләрне сайлау Байесиядән соң уртак озын озын анализга нигезләнеп ясалды, ул дәвалау стратегиясенең фаразланган максатына нигезләнеп үлем куркынычы өчен көйләнгәннән соң үткәрелде. Ышаныч интерваллары гипотеза тестын алмаштыручы буларак кулланылырга тиеш түгел. BMI тән массасы индексын, CRP C-реактив протеинны, GDF-15 үсеш дифференциацияләү факторын күрсәтә.
Нигездә, 200 мг понсегромаб пациентларының аппетит кимемәве турында хәбәр иттеләр; Плацебо белән чагыштырганда, понсегромаб 100 мг һәм 400 мг группалардагы пациентлар 12 атнада базадан аппетитның яхшыруы турында хәбәр иттеләр, FAACT-ACS балллары тиешенчә 4,12 һәм 4.5077. 200 мг группа белән плацебо төркеме арасында FAACT-ACS баллларында зур аерма юк иде.
Алдан күрсәтелгән кием вакыты таләпләре һәм җайланма проблемалары аркасында, 59 һәм 68 пациент, физик активлыкның үзгәрүе һәм юлның соңгы нокталары турында мәгълүмат бирделәр. Бу пациентлар арасында, плацебо төркеме белән чагыштырганда, 400 мг төркемдәге пациентлар 12 атнада гомуми активлыкны арттырдылар, көненә 72 минут утырмаган физик активлык. Моннан тыш, 400 мг группада 12 атнада ломбард скелет мускул индексы артты.
Начар вакыйгалар очрагы понсегромаб группасында 70% тәшкил итте, плацебо төркемендәге 80% белән, һәм бер үк вакытта системалы антиканцер терапиясе алган пациентларның 90% -ында. Понсегромаб төркемендә күңел төшү һәм кусу очраклары түбән иде.
Пост вакыты: 05-октябрь-05-2024